Factor de crecimiento vascular endotelial inhibidor
Los inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial (anti-VEGF) son medicamentos biotecnológicos que bloquean la acción del VEGF, una proteína clave en la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) y en el aumento de la permeabilidad vascular. En oftalmología, se utilizan principalmente para tratar enfermedades retinianas caracterizadas por neovascularización patológica y edema macular, como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular, la retinopatía diabética y el edema macular diabético. Su importancia clínica radica en su capacidad para estabilizar o mejorar la agudeza visual al inhibir el crecimiento de vasos anormales y reducir la filtración de líquido hacia la retina, previniendo así la pérdida severa de visión. Estos agentes representan un avance terapéutico fundamental, transformando el pronóstico de condiciones que antes conducían frecuentemente a ceguera. Se administran mediante inyecciones intravítreas, requiriendo un manejo especializado por oftalmólogos. Aunque generalmente bien tolerados, conllevan riesgos como endoftalmitis, aumento de la presión intraocular y eventos tromboembólicos sistémicos, por lo que su uso debe ser cuidadosamente monitorizado.
⚠️ ADVERTENCIA DE CAJA NEGRA (FDA)
null
Farmacología
Mecanismo de Acción
Los inhibidores de VEGF se unen específicamente al factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF-A, principalmente la isoforma VEGF165), impidiendo su interacción con los receptores VEGFR-1 y VEGFR-2 en la superficie de las células endoteliales. Esta unión bloquea la cascada de señalización intracelular que promueve la proliferación, migración y supervivencia de las células endoteliales, así como el aumento de la permeabilidad vascular. Al inhibir la angiogénesis patológica, reducen la formación de neovasos frágiles y con fugas en la retina, característicos de enfermedades como la DMAE neovascular. Además, disminuyen la extravasación de fluidos y proteínas, lo que ayuda a resolver el edema macular. Algunos agentes, como el aflibercept, también se unen al factor de crecimiento placentario (PlGF), potenciando el efecto antiangiogénico. Este mecanismo es crucial para controlar la progresión de enfermedades retinianas exudativas.
Clase Farmacológica
Anticuerpos monoclonales humanizados (ranibizumab, bevacizumab) y proteínas de fusión recombinantes (aflibercept) que actúan como antagonistas del receptor del factor de crecimiento vascular endotelial (anti-VEGF).
Clase Terapéutica
Agentes antiangiogénicos oftálmicos.
Inicio de Acción
El inicio de acción es relativamente rápido, con reducción del edema macular y de la actividad neovascular observable en evaluaciones oftalmológicas (como la tomografía de coherencia óptica, OCT) dentro de los primeros 7 a 14 días tras la inyección. La mejoría en la agudeza visual puede notarse en semanas, aunque la respuesta máxima puede requerir múltiples dosis.
Duración del Efecto
La duración del efecto varía: el ranibizumab y el bevacizumab suelen requerir inyecciones mensuales iniciales, con una duración de acción de aproximadamente 4 semanas. El aflibercept puede tener una duración más prolongada, permitiendo intervalos de 8 a 12 semanas tras la fase de carga, debido a su mayor afinidad por el VEGF. En la práctica, la duración se individualiza según la respuesta del paciente, pudiendo extenderse hasta 12-16 semanas en algunos casos.
Farmacocinética detallada (ADME)
Absorción
Tras la administración intravítrea, los anti-VEGF se absorben localmente en el humor vítreo y la retina, con una penetración mínima al torrente sanguíneo sistémico. La biodisponibilidad sistémica es baja, generalmente inferior al 1% de la dosis intravítrea, debido a la barrera hematorretiniana y al rápido aclaramiento del vítreo. Las concentraciones plasmáticas son muy bajas y a menudo indetectables, lo que limita los efectos sistémicos.
Distribución
Tras la inyección intravítrea, los anti-VEGF se distribuyen principalmente en el humor vítreo, la retina y el epitelio pigmentario de la retina. El volumen de distribución (Vd) es pequeño, confinado esencialmente al compartimento ocular. La unión a proteínas plasmáticas es variable: el ranibizumab, un fragmento de anticuerpo Fab, tiene baja unión a proteínas, mientras que el bevacizumab y el aflibercept, como proteínas completas, pueden unirse a proteínas como la albúmina en circulación sistémica, aunque en concentraciones mínimas.
Metabolismo
Los anti-VEGF son proteínas recombinantes que se metabolizan por proteólisis no específica en péptidos y aminoácidos, similares a las proteínas endógenas. No son sustratos significativos de las enzimas del citocromo P450 (CYP). El metabolismo ocurre principalmente a nivel sistémico tras la mínima absorción, mediante degradación proteolítica en el hígado, riñones y otros tejidos. No se han identificado vías metabólicas específicas que involucren CYP, por lo que las interacciones farmacocinéticas mediadas por enzimas son poco probables.
Eliminación
La vida media en el humor vítreo varía según el agente: aproximadamente 9 días para el ranibizumab, 4.5 días para el bevacizumab y 7-8 días para el aflibercept. La eliminación sistémica, tras la mínima absorción, sigue vías catabólicas proteolíticas, con una vida media plasmática de horas a pocos días. La vía principal de eliminación es la degradación metabólica en tejidos periféricos, sin excreción renal o biliar significativa de la molécula intacta. El aclaramiento ocular depende de la difusión a través de la retina y la circulación vítrea.
¿Para Qué Sirve?
Indicaciones Aprobadas
- Degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular (exudativa o húmeda)
- Edema macular diabético (EMD)
- Retinopatía diabética proliferativa (RDP)
- Oclusión de la vena retiniana (OVR) con edema macular
- Miopía patológica con neovascularización coroidea
Usos Off-Label (fuera de indicación)
- Edema macular secundario a uveítis
- Neovascularización retiniana por otras causas (ej. retinopatía del prematuro en adultos)
- Glaucoma neovascular como terapia adyuvante
- Retinopatía de la anemia de células falciformes con complicaciones proliferativas
Dosis y Administración
Adultos
La dosis estándar para adultos es de 0.5 mg (0.05 mL) para ranibizumab, 1.25 mg (0.05 mL) para bevacizumab (uso off-label) y 2 mg (0.05 mL) para aflibercept, administrados por inyección intravítrea. En DMAE neovascular: ranibizumab y aflibercept se inician con inyecciones mensuales (cada 4 semanas) durante los primeros 3-4 meses, seguido de un régimen 'tratar y extender' o 'pro re nata' (PRN) basado en respuesta. En edema macular diabético y OVR: esquemas similares, con posibles intervalos de 4-12 semanas según el agente y la evolución. Bevacizumab se usa típicamente en dosis de 1.25 mg cada 4-6 semanas, ajustado clínicamente.
Pediátrico
No está aprobado para uso pediátrico en indicaciones oftálmicas; su uso en niños se limita a casos excepcionales bajo supervisión especializada, como retinopatía del prematuro refractaria, con dosis ajustadas por peso (ej. 0.25 mg de ranibizumab para lactantes) y administración muy cuidadosa.
Adultos Mayores
No se requieren ajustes de dosis específicos por edad en adultos mayores, pero se debe considerar la mayor prevalencia de comorbilidades (como enfermedad cardiovascular) que pueden aumentar el riesgo de efectos adversos sistémicos. La frecuencia de administración puede adaptarse a la tolerancia y respuesta individual.
Dosis Máxima
No se ha establecido una dosis máxima diaria sistémica debido a la administración intravítrea local. La dosis máxima por inyección es la estándar (ej. 2 mg para aflibercept), y la frecuencia está limitada por el riesgo de efectos adversos oculares (como endoftalmitis), típicamente no más de una inyección cada 4 semanas en la fase inicial.
Ajustes en insuficiencia renal/hepática
Insuficiencia Renal
No se requieren ajustes de dosis en insuficiencia renal, ya que la eliminación sistémica es mínima y no depende de la función renal. Sin embargo, pacientes con enfermedad renal crónica (especialmente TFG <30 mL/min) tienen mayor riesgo de eventos tromboembólicos, por lo que se debe monitorizar cuidadosamente.
Insuficiencia Hepática
No se requieren ajustes de dosis en insuficiencia hepática, dado el metabolismo proteolítico no hepático-específico. No obstante, se debe evaluar el riesgo de sangrado en pacientes con coagulopatías asociadas.
Presentaciones Disponibles
Solución inyectable
Vía: Intravítrea
Contraindicaciones
🚫 Absolutas (NUNCA usar)
- Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquier excipiente de la formulación
- Infección ocular activa o periocular (ej. conjuntivitis, blefaritis, endoftalmitis)
- Glaucoma neovascular no controlado sin tratamiento previo de la causa subyacente (como fotocoagulación)
⚡ Relativas (usar con precaución)
- Historial de eventos tromboembólicos recientes (ej. accidente cerebrovascular, infarto de miocardio en los últimos 3 meses)
- Embarazo y lactancia (debido a datos limitados de seguridad)
- Enfermedad cardiovascular inestable
- Coagulopatías o terapia anticoagulante que aumente el riesgo de hemorragia intraocular
- Catarata avanzada que dificulte la visualización de la retina para la administración segura
Efectos Secundarios
Muy Frecuentes (>10%)
- Aumento transitorio de la presión intraocular (generalmente leve y autolimitado)
- Conjuntival hemorragia subconjuntival (ojo rojo) post-inyección
- Dolor ocular leve o sensación de cuerpo extraño tras la administración
Frecuentes (1-10%)
- Catarata (especialmente en pacientes que reciben múltiples inyecciones a largo plazo)
- Desprendimiento de retina o desgarros retinianos
- Uveítis anterior o inflamación intraocular
- Visión borrosa transitoria debido al vehículo de la inyección
- Puntos flotantes (miodesopsias)
Poco frecuentes y raros
Poco frecuentes (0.1-1%)
- Endoftalmitis infecciosa (incidencia <1% por inyección)
- Oclusión de la arteria retiniana o de la vena retiniana
- Hemorragia vítrea
- Edema corneal
- Aumento persistente de la presión intraocular que requiere tratamiento
Raros (<0.1%) — Graves
- Eventos tromboembólicos sistémicos (ej. accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, tromboembolismo pulmonar) en pacientes con factores de riesgo
- Reacciones alérgicas sistémicas (anafilaxia) debido a la mínima absorción
- Necrosis retiniana
- Formación de membranas epirretinianas
Interacciones
Anticoagulantes (warfarina, dabigatrán, rivaroxabán) o antiagregantes plaquetarios (aspirina, clopidogrel)
Pueden aumentar el riesgo de hemorragia intraocular o subconjuntival tras la inyección intravítrea. No está contraindicado, pero se debe evaluar el riesgo-beneficio y considerar la suspensión temporal bajo supervisión médica.
Inhibidores de la angiogénesis sistémicos (bevacizumab intravenoso, sunitinib)
El uso concomitante puede potenciar el riesgo de eventos tromboembólicos, hemorragias o proteinuria. Se recomienda precaución extrema y monitorización estrecha.
Corticoides intravítreos (triamcinolona, dexametasona)
Pueden usarse en combinación para sinergia en edema macular, pero aumentan el riesgo de cataratas, glaucoma y endoftalmitis. Requiere manejo especializado.
Con Alimentos y Alcohol
No se han reportado interacciones clínicamente significativas con alimentos. El alcohol no interactúa directamente, pero el consumo excesivo puede afectar la coagulación y aumentar el riesgo de sangrado ocular.
Con Suplementos Naturales
Suplementos con efectos anticoagulantes (ej. ginkgo biloba, ajo, aceite de pescado en altas dosis) pueden aumentar el riesgo de hemorragia ocular. Se aconseja precaución y posible ajuste de dosis bajo supervisión médica.
Poblaciones Especiales
🤰 Embarazo Categoría C (FDA)
No se recomienda su uso durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo para el feto. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, y no hay datos adecuados en humanos. En mujeres en edad fértil, se debe descartar embarazo antes de iniciar el tratamiento y usar métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta 3 meses después de la última dosis.
⚠ Cruza la barrera placentaria
🤱 Lactancia
Se desconoce si los anti-VEGF se excretan en la leche materna humana. Dado el potencial de efectos graves en lactantes, se recomienda evitar la lactancia durante el tratamiento o suspender la lactancia si es esencial el uso del medicamento, evaluando alternativas.
👶 Pediatría
No está aprobado para uso en niños en indicaciones oftálmicas. Su uso se reserva para casos excepcionales como retinopatía del prematuro refractaria, bajo estricta supervisión de un oftalmólogo pediátrico, con dosis ajustadas y monitorización cuidadosa de efectos adversos.
👴 Adultos Mayores
Los adultos mayores, especialmente aquellos con DMAE, son la población principal de uso. No se requieren ajustes de dosis, pero se debe considerar la mayor frecuencia de comorbilidades (enfermedad cardiovascular, renal) que pueden aumentar el riesgo de eventos adversos. La función visual y la tolerancia a los procedimientos deben evaluarse individualmente.
Monitoreo Durante el Tratamiento
Estudios de Laboratorio Recomendados
- Presión intraocular (tonometría) antes y después de cada inyección
- Agudeza visual (cartilla de Snellen o ETDRS) en cada visita
- Tomografía de coherencia óptica (OCT) para evaluar grosor macular y actividad de la lesión
- Angiografía con fluoresceína o verde de indocianina si se sospecha neovascularización activa
📅 Monitoreo en cada visita de tratamiento (típicamente cada 4-12 semanas según el esquema). Evaluaciones más frecuentes al inicio (mensuales) y luego según respuesta. Revisión de signos sistémicos en pacientes con factores de riesgo cardiovascular.
🚨 Signos de Alarma (acudir al médico de inmediato)
- Dolor ocular severo o progresivo
- Enrojecimiento ocular marcado
- Pérdida súbita de visión
- Aumento de puntos flotantes o destellos de luz
- Signos de evento tromboembólico (dolor torácico, dificultad para respirar, debilidad facial)
Sobredosis
Síntomas de Sobredosis
- Sobredosis intravítrea es poco probable debido a la dosis fija, pero podría manifestarse como aumento severo de la presión intraocular, dolor ocular intenso, hemorragia vítrea o desprendimiento de retina. Absorción sistémica excesiva podría teóricamente causar eventos tromboembólicos o hemorragias.
Tratamiento
Tratamiento sintomático y de soporte. Para complicaciones oculares: manejo de la presión intraocular con agentes tópicos o sistémicos, cirugía si hay desprendimiento de retina, y antibióticos para sospecha de infección. En caso de efectos sistémicos, hospitalización y manejo según el evento (ej. antitrombóticos para tromboembolismo).
💊 Antídoto: No existe antídoto específico. El manejo es de soporte y dirigido a las complicaciones presentadas.
Datos Interesantes
La elección entre ranibizumab, aflibercept y bevacizumab depende de factores como costo, respuesta del paciente y esquema de dosificación; el bevacizumab es significativamente más barato pero de uso off-label.
En pacientes con DMAE que no responden a un anti-VEGF, se puede considerar cambiar a otro agente (ej. de ranibizumab a aflibercept) debido a posibles diferencias en afinidad.
La combinación con fotocoagulación láser o terapia con corticosteroides puede ser beneficiosa en casos de edema macular diabético resistente.
La monitorización con OCT es crucial para guiar el tratamiento 'tratar y extender', permitiendo intervalos más largos en respondedores estables.
Los eventos tromboembólicos, aunque raros, son más probables en pacientes con historia cardiovascular; se debe evaluar el riesgo-beneficio en esta población.
Síntomas que Trata
Este medicamento se usa para aliviar los siguientes síntomas. Haz clic para más información:
Enfermedades Relacionadas
✅ Enfermedades que TRATA
⚠️ Enfermedades que PUEDE CAUSAR
Impacto en Biomarcadores
Este medicamento puede alterar los siguientes valores en tus análisis de laboratorio:
Presión intraocular
Puede elevar transitoriamente
Espesor macular central (en OCT)
Puede disminuir
Niveles de VEGF en humor vítreo
Puede disminuir
Proteína C reactiva (PCR)
Puede elevar en casos de inflamación sistémica
Creatinina sérica
Puede elevar en pacientes con riesgo renal
Hemoglobina glicada (HbA1c)
No afecta directamente, pero el control es crucial en diabetes
Estudios de Laboratorio Recomendados
Si tomas este medicamento de forma prolongada, estos estudios te ayudarán a vigilar tu salud:
Tomografía de coherencia óptica (OCT)
Evaluar grosor macular y respuesta al tratamiento
Angiografía con fluoresceína
Detectar neovascularización activa y fugas
Tonometría
Medir presión intraocular antes y después de la inyección
Campimetría visual
Evaluar campos visuales en casos de glaucoma sospechado
Herramientas Relacionadas
Lo Que Tu Farmacéutico Te Diría
Es fundamental que comprenda que este medicamento se administra mediante inyecciones en el ojo, realizadas por su oftalmólogo en un consultorio. Asista a todas las citas programadas para evaluar su respuesta al tratamiento. Después de cada inyección, es normal tener un poco de enrojecimiento, sensación de arenilla o visión borrosa temporal; estos síntomas suelen mejorar en horas o días. Sin embargo, si experimenta dolor ocular intenso, pérdida repentina de visión, aumento del enrojecimiento o destellos de luz, acuda de inmediato a urgencias oftalmológicas, ya que podrían ser signos de una infección grave u otra complicación. Informe a su médico sobre todos los medicamentos que toma, especialmente anticoagulantes, para minimizar riesgos de sangrado. Mantenga un estilo de vida saludable, controle enfermedades como la diabetes o hipertensión, y proteja sus ojos de traumatismos. Recuerde que el tratamiento puede ser prolongado, con múltiples inyecciones, para lograr los mejores resultados en la preservación de su visión.
Preguntas Frecuentes
Las 20 dudas más comunes sobre Factor de crecimiento vascular endotelial inhibidor, respondidas en lenguaje simple.
1¿Qué es un inhibidor de VEGF y para qué sirve?
Es un medicamento que bloquea el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), usado principalmente en oftalmología para tratar enfermedades de la retina como la degeneración macular y el edema macular diabético, al reducir la formación de vasos sanguíneos anormales y la filtración de líquido.
2¿Cómo se administra este medicamento?
Se administra mediante una inyección en el ojo (inyección intravítrea), realizada por un oftalmólogo en un consultorio, bajo condiciones estériles para minimizar riesgos de infección.
3¿Duele la inyección en el ojo?
Generalmente causa solo molestias leves, ya que se usa anestesia tópica (gotas). Puede sentir presión o un pinchazo breve, y es común tener enrojecimiento o visión borrosa temporal después.
4¿Con qué frecuencia necesito las inyecciones?
Al inicio, suelen ser mensuales (cada 4 semanas) por algunos meses. Luego, la frecuencia puede extenderse a cada 8-12 semanas según su respuesta, en un esquema llamado 'tratar y extender'.
5¿Cuáles son los efectos secundarios más comunes?
Incluyen aumento temporal de la presión ocular, enrojecimiento del ojo, dolor leve y visión borrosa. Efectos más graves pero menos comunes son infecciones (endoftalmitis) o desprendimiento de retina.
6¿Puedo conducir después de una inyección?
Se recomienda no conducir inmediatamente después, ya que la visión borrosa temporal puede afectar su capacidad. Espere hasta que su visión se aclare, generalmente en unas horas.
7¿Este medicamento cura la degeneración macular?
No cura la enfermedad, pero puede estabilizarla o mejorar la visión al controlar los síntomas. Requiere tratamiento continuo para mantener los beneficios.
8¿Hay diferencias entre Lucentis, Eylea y Avastin?
Sí: Lucentis (ranibizumab) y Eylea (aflibercept) están aprobados para uso oftálmico; Avastin (bevacizumab) es de uso off-label y más económico. Su oftalmólogo elige basado en costo, respuesta y esquema.
9¿Qué debo hacer si noto dolor severo o pérdida de visión después de una inyección?
Acuda de inmediato a urgencias oftalmológicas, ya que podrían ser signos de una complicación grave como infección o aumento de presión ocular.
10¿Puedo usar lentes de contacto después del tratamiento?
Espere al menos 24 horas y consulte a su oftalmólogo, ya que las lentes pueden aumentar el riesgo de infección o irritación post-inyección.
11¿Interfiere con otros medicamentos que tomo?
Informe a su médico sobre todos sus medicamentos, especialmente anticoagulantes (como warfarina) o antiagregantes (como aspirina), ya que pueden aumentar el riesgo de sangrado ocular.
12¿Es seguro durante el embarazo o la lactancia?
No se recomienda; consulte a su médico si está embarazada, planea estarlo o en lactancia, ya que los riesgos no están bien establecidos.
13¿Cómo almacenar el medicamento si me lo recetan?
Generalmente se almacena en refrigeración (2-8°C) en la clínica; como paciente, no necesita almacenarlo, ya que se administra en el consultorio.
14¿Qué pruebas me harán antes de cada inyección?
Su oftalmólogo evaluará su agudeza visual, medirá la presión ocular y realizará una tomografía de coherencia óptica (OCT) para ver el estado de su retina.
15¿Puede este tratamiento causar cataratas?
Sí, las inyecciones repetidas pueden aumentar el riesgo de desarrollar cataratas, pero esto se maneja con cirugía de cataratas si es necesario.
16¿Hay alternativas a las inyecciones de anti-VEGF?
Dependiendo de la enfermedad, alternativas incluyen fotocoagulación láser, corticosteroides intravítreos o implantes, pero los anti-VEGF son a menudo la primera línea por su eficacia.
17¿Cómo afecta este medicamento a pacientes con diabetes?
Es beneficioso para el edema macular diabético, pero los pacientes diabéticos deben mantener un control estricto de su glucosa y presión arterial para optimizar los resultados.
18¿Qué pasa si olvido una cita para mi inyección?
Contacte a su oftalmólogo para reprogramar lo antes posible, ya que retrasos pueden permitir que la enfermedad progrese y afecte su visión.
19¿Este tratamiento es cubierto por el seguro de salud en México?
Depende de su póliza; muchos seguros cubren Lucentis y Eylea para indicaciones aprobadas, mientras que Avastin puede no estar cubierto por ser off-label. Consulte con su aseguradora.
20¿Cuál es el pronóstico a largo plazo con tratamiento anti-VEGF?
Varía por paciente; muchos logran estabilización o mejoría visual, pero algunos pueden no responder o requerir tratamiento indefinido. La monitorización regular es clave para ajustar el plan.
Marcas en México
Cómo Tomarlo
La administración es exclusivamente por inyección intravítrea, realizada por un oftalmólogo capacitado en un entorno estéril. El procedimiento incluye: 1) Preparación con anestesia tópica (gotas) y antisépticos (povidona yodada). 2) Inyección a través de la pars plana (generalmente a 3.5-4 mm del limbo) usando una aguja de calibre fino (27-30G). 3) Monitoreo de la presión intraocular post-inyección y aplicación de gotas antibióticas para prevenir infección. El paciente debe permanecer en reposo breve y reportar cualquier dolor severo o pérdida de visión inmediatamente.
Almacenamiento
Conservar en nevera a 2-8°C, protegido de la luz. No congelar. Una vez abierto el vial, debe usarse inmediatamente; no almacenar para uso posterior. Para el bevacizumab (uso off-label), las preparaciones deben ser realizadas en farmacia estéril y usadas en un plazo corto.
Instrucciones Especiales
Se requiere evaluación oftalmológica completa (agudeza visual, OCT, angiografía) antes de cada inyección para determinar la necesidad de dosis. Los pacientes deben ser informados sobre los signos de endoftalmitis (dolor ocular intenso, enrojecimiento, pérdida de visión) y acudir a urgencias si ocurren. Evitar frotarse los ojos tras el procedimiento. La conducción puede verse afectada temporalmente por la visión borrosa.
Datos Rápidos
- Principio Activo
- Factor de crecimiento vascular endotelial inhibidor
- Categoría
- Oftalmológicos
- Tipo de Venta
- Requiere receta médica especializada (prescripción oftalmológica).
- COFEPRIS
- Medicamento de control sanitario, sujeto a prescripción médica (no incluido en fracciones de estupefacientes o psicotrópicos).
- Aprobación FDA
- Ranibizumab: 2006; Aflibercept: 2011; Bevacizumab (uso off-label en oftalmología, aprobado originalmente para cáncer en 2004).
- Fuente
- Base curada
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Consultar por WhatsAppAviso: Esta información es de referencia. Consulte a un profesional de la salud antes de iniciar o modificar cualquier tratamiento.