Azathioprine
La azatioprina es un fármaco inmunosupresor antimetabolito, derivado de la 6-mercaptopurina, que se utiliza principalmente para prevenir el rechazo en trasplantes de órganos y tratar enfermedades autoinmunes. Actúa inhibiendo la síntesis de ADN y ARN en células que se dividen rápidamente, como linfocitos, suprimiendo así la respuesta inmunitaria. Su importancia clínica radica en ser un pilar en el manejo de condiciones como la enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y diversas dermatosis autoinmunes, permitiendo reducir el uso de corticosteroides y mantener la remisión a largo plazo. Sin embargo, requiere un monitoreo estricto debido a su perfil de efectos adversos significativos, incluyendo mielosupresión, hepatotoxicidad y mayor riesgo de infecciones y neoplasias. La individualización de la dosis según la actividad de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) es crucial para optimizar la eficacia y minimizar la toxicidad hematológica.
⚠️ ADVERTENCIA DE CAJA NEGRA (FDA)
La azatioprina tiene advertencia de caja negra por: 1) Mayor riesgo de malignidades (linfoma, cáncer de piel no melanoma, otros cánceres), 2) Mielosupresión grave que puede ser fatal, 3) Mayor susceptibilidad a infecciones, incluyendo infecciones oportunistas y reactivación de hepatitis B, 4) Riesgo de hepatotoxicidad grave.
Farmacología
Mecanismo de Acción
La azatioprina es un profármaco que se convierte in vivo en 6-mercaptopurina (6-MP) por acción de la glutatión S-transferasa. La 6-MP sufre posterior metabolismo a tioinosina monofosfato (TIMP) por la enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa (HGPRT). TIMP inhibe la síntesis de purinas al interferir con la conversión de inosina monofosfato (IMP) a adenosina monofosfato (AMP) y guanosina monofosfato (GMP), bloqueando así la proliferación de linfocitos. Además, los metabolitos tioinosina trifosfato (TITP) y 6-tioguanina (6-TG) se incorporan al ADN y ARN, causando roturas de cadena e inhibición de la síntesis proteica, lo que lleva a apoptosis celular. Este efecto citotóxico es más pronunciado en células que se dividen rápidamente, como las del sistema inmunitario, suprimiendo la respuesta inmunitaria celular y humoral.
Clase Farmacológica
Antimetabolito purínico, inmunosupresor, profármaco de 6-mercaptopurina
Clase Terapéutica
Inmunosupresor
Inicio de Acción
El inicio de acción inmunosupresora es lento, generalmente tomando de 6 a 8 semanas para observar efectos clínicos significativos en enfermedades autoinmunes. En el contexto de trasplantes, la supresión inmunológica comienza en días pero el efecto completo se alcanza en semanas.
Duración del Efecto
La duración del efecto inmunosupresor persiste mientras se mantiene la administración crónica, debido a la acumulación de metabolitos activos en los tejidos linfoides. Después de la discontinuación, los efectos pueden persistir durante varias semanas debido a la vida media prolongada de los metabolitos intracelulares.
Farmacocinética detallada (ADME)
Absorción
La azatioprina se absorbe bien por vía oral, con una biodisponibilidad aproximada del 60-90%. La absorción es rápida, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 1-2 horas después de la administración. Los alimentos pueden retrasar la absorción pero no afectan significativamente la biodisponibilidad total.
Distribución
Se distribuye ampliamente en los tejidos, con un volumen de distribución de aproximadamente 0.8 L/kg. Cruza la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. La unión a proteínas plasmáticas es moderada, aproximadamente del 30%.
Metabolismo
La azatioprina se metaboliza extensamente en el hígado y en los eritrocitos. La vía principal es la conversión no enzimática a 6-mercaptopurina (6-MP). La 6-MP sufre metabolismo por tres vías enzimáticas: 1) Tiopurina metiltransferasa (TPMT) que metila a 6-MP formando 6-metilmercaptopurina (6-MMP), 2) Xantina oxidasa (XO) que oxida a 6-MP formando 6-tiourato, y 3) Hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa (HGPRT) que forma los nucleótidos activos 6-tioguanina (6-TG). Las enzimas CYP450 no están directamente involucradas en su metabolismo primario.
Eliminación
La vida media de eliminación de la azatioprina es de aproximadamente 3 horas, mientras que la de sus metabolitos activos (6-TG) es más prolongada, de 5-13 horas. Se elimina principalmente por vía renal (50-60%) como metabolitos inactivos, y en menor medida por vía biliar. La excreción fecal representa menos del 12% de la dosis administrada.
¿Para Qué Sirve?
Indicaciones Aprobadas
- Prevención del rechazo en trasplantes de órganos sólidos (riñón, corazón, hígado)
- Artritis reumatoide severa y activa refractaria a otros tratamientos
- Enfermedad inflamatoria intestinal (Colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn)
Usos Off-Label (fuera de indicación)
- Lupus eritematoso sistémico
- Dermatomiositis y polimiositis
- Vasculitis sistémicas (poliarteritis nodosa, granulomatosis con poliangitis)
- Miastenia gravis
- Psoriasis grave
- Enfermedad injerto contra huésped crónica
- Esclerosis múltiple
- Pénfigo vulgar
- Cirrosis biliar primaria
- Hepatitis autoinmune
Dosis y Administración
Adultos
En trasplantes: Dosis inicial de 3-5 mg/kg/día por vía oral, ajustada para mantener recuentos leucocitarios. En enfermedades autoinmunes: Dosis inicial de 1-3 mg/kg/día, usualmente comenzando con 50 mg/día y aumentando gradualmente según tolerancia y respuesta. La dosis de mantenimiento típica es de 1-2.5 mg/kg/día.
Pediátrico
Para trasplantes renales: 3-5 mg/kg/día. Para enfermedades autoinmunes: 1-3 mg/kg/día, comenzando con dosis bajas (ej. 0.5-1 mg/kg/día) y titulando según respuesta. En niños, la dosificación debe basarse en peso corporal y ajustarse según la actividad de TPMT.
Adultos Mayores
Los pacientes mayores de 65 años pueden requerir dosis más bajas debido a la disminución de la función renal y hepática, mayor riesgo de mielosupresión y comorbilidades. Se recomienda comenzar con la dosis más baja del rango (ej. 1 mg/kg/día) y monitorear estrechamente.
Dosis Máxima
La dosis máxima diaria generalmente no excede 250 mg/día o 5 mg/kg/día, lo que sea menor. En la práctica clínica, rara vez se superan los 200 mg/día debido al riesgo de toxicidad.
Ajustes en insuficiencia renal/hepática
Insuficiencia Renal
En insuficiencia renal leve a moderada (TFG 30-89 mL/min): Reducir dosis en un 25-50%. En insuficiencia renal severa (TFG <30 mL/min) o diálisis: Reducir dosis en un 50-75% y considerar administración post-diálisis. Monitorear estrechamente recuentos sanguíneos.
Insuficiencia Hepática
En insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh A-B): Reducir dosis en un 25-50%. En insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C): Evitar uso o usar con extrema precaución con reducciones de dosis del 50-75%. Monitorear enzimas hepáticas frecuentemente.
Presentaciones Disponibles
Tableta
Vía: Oral
Polvo liofilizado para inyección
Vía: Intravenosa
Contraindicaciones
🚫 Absolutas (NUNCA usar)
- Hipersensibilidad conocida a azatioprina o 6-mercaptopurina
- Embarazo (excepto cuando el beneficio justifica claramente el riesgo)
- Deficiencia severa de tiopurina metiltransferasa (TPMT)
- Infecciones activas no controladas
- Neoplasias malignas activas
⚡ Relativas (usar con precaución)
- Deficiencia parcial de TPMT
- Insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C)
- Insuficiencia renal severa (TFG <30 mL/min)
- Pacientes con antecedentes de neoplasias
- Pacientes con pancitopenia preexistente
- Uso concomitante con otros mielosupresores
- Vacunación con vacunas vivas atenuadas
Efectos Secundarios
Muy Frecuentes (>10%)
- Náuseas
- Vómitos
- Anorexia
- Mielosupresión (leucopenia, trombocitopenia, anemia)
- Infecciones oportunistas
- Elevación de enzimas hepáticas
Frecuentes (1-10%)
- Diarrea
- Dolor abdominal
- Erupciones cutáneas
- Fiebre
- Malestar general
- Alopecia reversible
- Artralgias
Poco frecuentes y raros
Poco frecuentes (0.1-1%)
- Hepatitis colestásica
- Pancreatitis
- Síndrome de hipersensibilidad (fiebre, rash, artralgias)
- Nefrotoxicidad
- Neumonitis intersticial
- Vasculitis
Raros (<0.1%) — Graves
- Síndrome de lisis tumoral
- Mielodisplasia
- Anemia aplásica
- Síndrome de Stevens-Johnson
- Necrólisis epidérmica tóxica
- Encefalopatía
Interacciones
Alopurinol
Inhibe la xantina oxidasa, aumentando los niveles de 6-MP y riesgo de toxicidad severa
Febuxostat
Similar a alopurinol, inhibe xantina oxidasa aumentando toxicidad
Warfarina
Puede disminuir el efecto anticoagulante
Inhibidores de la angiotensina
Aumentan el riesgo de leucopenia
Sulfametoxazol/Trimetoprim
Aumenta el riesgo de mielosupresión
Ribavirina
Aumenta el riesgo de anemia hemolítica
Con Alimentos y Alcohol
Puede tomarse con alimentos para reducir molestias gastrointestinales, aunque esto puede retrasar ligeramente la absorción. El alcohol debe evitarse debido al riesgo aumentado de hepatotoxicidad.
Con Suplementos Naturales
Evitar suplementos que contengan equinácea, que puede estimular el sistema inmunitario. Los probióticos pueden ser beneficiosos para la salud intestinal pero consultar con médico. Los suplementos de hierro pueden aumentar molestias GI.
Poblaciones Especiales
🤰 Embarazo D
La azatioprina cruza la placenta y se asocia con riesgo teratogénico, especialmente en el primer trimestre. Solo debe usarse en embarazo si el beneficio justifica claramente el riesgo, como en trasplantes de órganos o enfermedades autoinmunes graves. Monitorear estrechamente recuentos sanguíneos fetales y maternos.
⚠ Cruza la barrera placentaria
🤱 Lactancia
La azatioprina se excreta en la leche materna en bajas concentraciones. Generalmente se considera compatible con la lactancia, pero se recomienda monitorear al lactante por posibles efectos como inmunosupresión. Algunas guías sugieren evitar la lactancia si la dosis materna excede 75 mg/día.
👶 Pediatría
Puede usarse en niños para indicaciones aprobadas, con dosificación ajustada por peso. La evaluación de TPMT es especialmente importante en población pediátrica. Monitorear crecimiento y desarrollo.
👴 Adultos Mayores
Los pacientes mayores tienen mayor riesgo de efectos adversos, especialmente mielosupresión e infecciones. Comenzar con dosis bajas, ajustar según función renal/hepática, y monitorear estrechamente.
Monitoreo Durante el Tratamiento
Estudios de Laboratorio Recomendados
- Hemograma completo con diferencial
- Pruebas de función hepática (ALT, AST, bilirrubina, FA)
- Pruebas de función renal (creatinina, BUN)
- Niveles de amilasa y lipasa si síntomas de pancreatitis
- Actividad de TPMT antes de iniciar tratamiento
- Serología para hepatitis B y C
- Pruebas de embarazo en mujeres en edad fértil
📅 Semanal durante el primer mes, luego cada 2-4 semanas durante 3 meses, y posteriormente cada 1-3 meses según estabilidad. En ajustes de dosis o aparición de síntomas, aumentar frecuencia.
🚨 Signos de Alarma (acudir al médico de inmediato)
- Fiebre, escalofríos, dolor de garganta (signos de infección)
- Sangrado o moretones inusuales
- Fatiga extrema o palidez
- Ictericia, orina oscura, heces claras
- Dolor abdominal severo con náuseas/vómitos
- Erupciones cutáneas severas
- Tos persistente o dificultad respiratoria
Sobredosis
Síntomas de Sobredosis
- Leucopenia severa
- Trombocitopenia
- Hemorragias
- Infecciones graves
- Náuseas y vómitos profusos
- Hepatotoxicidad
- Pancreatitis
Tratamiento
Suspender inmediatamente la azatioprina. Medidas de soporte según síntomas: transfusiones de componentes sanguíneos para citopenias, antibióticos para infecciones, hidratación intravenosa. La diálisis no es efectiva para eliminar azatioprina pero puede considerarse en insuficiencia renal. Hospitalización para monitoreo estrecho.
💊 Antídoto: No existe antídoto específico. En casos de sobredosis por interacción con alopurinol, puede considerarse urato oxidasa (rasburicasa) para reducir niveles de ácido úrico, pero esto no revierte directamente la toxicidad por azatioprina.
Datos Interesantes
La genotipificación o fenotipificación de TPMT antes de iniciar tratamiento puede prevenir hasta el 85% de los casos de mielotoxicidad severa.
Los efectos gastrointestinales suelen mejorar con el tiempo; considerar dividir la dosis o administrar con alimentos si persisten.
En pacientes que desarrollan pancreatitis, no reintentar azatioprina ya que la recurrencia es casi universal.
La leucopenia suele ser dosis-dependiente y reversible con ajuste de dosis; mantener recuento de leucocitos >3000-3500 células/μL.
El riesgo de linfoma es mayor en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con azatioprina, especialmente en combinación con anti-TNF.
Síntomas que Trata
Este medicamento se usa para aliviar los siguientes síntomas. Haz clic para más información:
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Impacto en Biomarcadores
Este medicamento puede alterar los siguientes valores en tus análisis de laboratorio:
Estudios de Laboratorio Recomendados
Si tomas este medicamento de forma prolongada, estos estudios te ayudarán a vigilar tu salud:
Genotipificación TPMT
Evaluar riesgo de mielotoxicidad antes de iniciar tratamiento
Hemograma completo
Monitorear mielosupresión durante tratamiento
Pruebas de función hepática
Detectar hepatotoxicidad
Serología hepatitis B y C
Evaluar riesgo de reactivación viral
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Lo Que Tu Farmacéutico Te Diría
Tome azatioprina exactamente como se lo indicó su médico, generalmente una o dos veces al día. Puede tomarla con alimentos si experimenta malestar estomacal. Es crucial que no omita dosis pero tampoco duplique dosis si olvida una. Informe inmediatamente a su médico si presenta fiebre, dolor de garganta, moretones inusuales, sangrado, fatiga extrema, ictericia o dolor abdominal severo. Use protección solar diariamente y evite la exposición solar prolongada debido al mayor riesgo de cáncer de piel. Mantenga todas sus citas de laboratorio para monitoreo de sangre y función hepática. Informe a todos sus proveedores de salud que está tomando azatioprina antes de cualquier procedimiento o nueva medicación. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta 3 meses después del tratamiento. No reciba vacunas vivas (como sarampión, paperas, rubéola, varicela) mientras esté en tratamiento.
Preguntas Frecuentes
Las 20 dudas más comunes sobre Azathioprine, respondidas en lenguaje simple.
1¿Puedo tomar azatioprina con alimentos?
Sí, puede tomar azatioprina con alimentos para reducir las náuseas y molestias estomacales, aunque esto puede retrasar ligeramente su absorción.
2¿Qué hago si olvido una dosis?
Si olvida una dosis, tómela tan pronto como lo recuerde, pero si es casi la hora de la siguiente dosis, omita la dosis olvidada. Nunca duplique la dosis para compensar.
3¿La azatioprina causa caída del cabello?
Sí, la alopecia reversible es un efecto secundario común que ocurre en aproximadamente el 5-10% de los pacientes, pero generalmente es temporal y mejora con el tiempo.
4¿Puedo beber alcohol mientras tomo azatioprina?
Se recomienda evitar o limitar estrictamente el consumo de alcohol, ya que aumenta el riesgo de hepatotoxicidad y puede empeorar los efectos secundarios gastrointestinales.
5¿Cuánto tiempo tarda en hacer efecto la azatioprina?
La azatioprina tiene un inicio de acción lento; generalmente se necesitan de 6 a 8 semanas para observar mejoría clínica significativa en enfermedades autoinmunes.
6¿Necesito usar protección solar con azatioprina?
Sí, es crucial usar protección solar de amplio espectro (FPS 30 o mayor) diariamente y evitar la exposición solar prolongada, ya que aumenta el riesgo de cáncer de piel.
7¿Puedo recibir vacunas mientras tomo azatioprina?
Puede recibir vacunas inactivadas, pero debe evitar vacunas vivas atenuadas (como sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla) debido al riesgo de infección.
8¿La azatioprina afecta la fertilidad?
Puede afectar la fertilidad temporalmente en ambos sexos, pero generalmente es reversible al suspender el medicamento. Consulte con su médico si planea concebir.
9¿Qué pruebas de laboratorio necesito mientras tomo azatioprina?
Necesitará hemogramas completos y pruebas de función hepática regularmente, inicialmente semanalmente, luego cada 1-3 meses según estabilidad.
10¿Puedo tomar ibuprofeno u otros AINEs con azatioprina?
Debe usarse con precaución, ya que los AINEs pueden aumentar el riesgo de efectos gastrointestinales y afectar la función renal. Consulte siempre con su médico.
11¿Qué es la prueba TPMT y por qué es importante?
La TPMT (tiopurina metiltransferasa) es una enzima que metaboliza azatioprina. Su medición antes del tratamiento identifica pacientes con riesgo aumentado de toxicidad severa, permitiendo ajustar dosis.
12¿La azatioprina interactúa con anticonceptivos?
No hay interacciones significativas con anticonceptivos hormonales, pero las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos debido al riesgo teratogénico.
13¿Puedo donar sangre mientras tomo azatioprina?
No, no puede donar sangre durante el tratamiento y hasta por lo menos 3 meses después de suspender azatioprina, debido al riesgo para el receptor.
14¿Cómo se ajusta la dosis en insuficiencia renal?
En insuficiencia renal, la dosis se reduce según la TFG: 25-50% para TFG 30-89 mL/min, 50-75% para TFG <30 mL/min o diálisis, con monitoreo estrecho.
15¿Qué signos de infección debo vigilar?
Esté alerta a fiebre, escalofríos, dolor de garganta, tos persistente, heridas que no sanan, o cualquier signo de infección, e informe inmediatamente a su médico.
16¿La azatioprina causa aumento de peso?
No es un efecto común; algunos pacientes pueden experimentar pérdida de peso debido a náuseas, mientras que otros pueden ganar peso si la enfermedad controlada mejora el apetito.
17¿Puedo tomar suplementos herbales con azatioprina?
Evite suplementos que estimulen el sistema inmunitario como equinácea. Consulte con su médico antes de tomar cualquier suplemento, ya que pueden interactuar.
18¿Cómo se maneja la leucopenia inducida por azatioprina?
Generalmente se reduce la dosa o se suspende temporalmente hasta que los recuentos se recuperen. En casos leves, puede continuarse con dosis reducida y monitoreo más frecuente.
19¿Cuál es el mecanismo por el que azatioprina aumenta el riesgo de cáncer?
La inmunosupresión crónica disminuye la vigilancia inmunológica contra células malignas, y la incorporación de metabolitos al ADN puede causar mutaciones, aumentando riesgo de linfoma y cáncer de piel.
20¿En qué situaciones se prefiere azatioprina sobre otros inmunosupresores como metotrexato?
Azatioprina se prefiere en enfermedad inflamatoria intestinal donde metotrexato es menos efectivo, en pacientes con contraindicaciones a metotrexato, o cuando se busca un perfil diferente de efectos adversos.
Marcas en México
Cómo Tomarlo
Administrar por vía oral una o dos veces al día, con o sin alimentos. Las tabletas deben tragarse enteras con un vaso de agua. Para la formulación intravenosa, reconstituir según instrucciones del fabricante y administrar en infusión lenta. Mantener una hidratación adecuada.
Almacenamiento
Almacenar a temperatura ambiente (15-30°C), protegido de la luz y la humedad. Mantener en su empaque original. No congelar. Las formulaciones reconstituidas para IV deben usarse inmediatamente.
Instrucciones Especiales
Evitar el manejo de tabletas rotas o polvo sin guantes, ya que puede absorberse a través de la piel. Los pacientes deben usar protección solar estricta debido al riesgo aumentado de cáncer de piel. No triturar ni masticar las tabletas.
Datos Rápidos
- Principio Activo
- Azathioprine
- Categoría
- Inmunosupresores y Biológicos
- Tipo de Venta
- Requiere receta médica especial (prescripción restringida)
- COFEPRIS
- Medicamento de prescripción restringida, sujeto a control especial
- Aprobación FDA
- 1968
- Fuente
- FDA (EE.UU.)
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Consultar por WhatsAppAviso: Esta información es de referencia. Consulte a un profesional de la salud antes de iniciar o modificar cualquier tratamiento.